早在30多年以前，臨牀醫生們就發現甲基黃嘌呤類生物鹼(methylxanthines)能夠降低早產嬰兒呼吸暫停的發生率。從那時開始，甲基黃嘌呤類生物鹼就成爲了早產兒呼吸暫停常規臨牀治療的一個部分，由於該類藥物中的咖啡因在嬰兒體內的半衰期較長，所以在臨牀治療中最常用到。

　　然而，咖啡因可使成人的腦血流量降低(咖啡因用於成人的劑量可能稍高於嬰兒治療的推薦劑量)、並且對腺苷受體有抑制作用，由此可能會抵消咖啡因在缺氧時對腦細胞的保護作用。這些潛在的不良反應可能會引起中樞神經系統損傷，並且對長期神經發育產生不良影響。咖啡因還有一個已知的作用——增加代謝率和耗氧量，這一作用也可能會對嬰兒的長期成長產生不良影響。雖然專家們對於咖啡因潛在的長期風險一直較爲關注，但是還是缺乏此方面的研究證據。

　　咖啡因治療效果明顯

　　由於咖啡因治療的利益和風險方面存在上述不確定因素，研究者們設計了一項多中心、隨機、安慰劑對照的臨牀研究，旨在評價咖啡因治療對出生體重在500~1250g的早產嬰兒呼吸暫停的療效。在此之前，《新英格蘭醫學》雜誌已發表過一項研究，對隨機分配接受咖啡因治療的早產嬰兒進行短期隨訪發現，其支氣管肺發育不良(bronchopulmonarydysplasia,BPD)的發生率顯著降低。所觀察到的唯一不良結果是，在治療前3周，咖啡因治療組的嬰兒與安慰劑組相比，體重的增加較少。但是，支氣管肺發育不良的發生率降低是否可轉化爲長期神經發育結局的改善，或者體重增加減少是不是將來成長不良的一個先兆，答案尚不得而知。

　　在2007年11月8日的《新英格蘭醫學》雜誌中，Schmidt等人報告了這項臨牀研究的長期隨訪結果，發現隨機分配接受咖啡因治療的嬰兒在校正年齡爲18~21個月時，存活率得到改善，而且不伴有神經系統發育異常，這也是該研究的主要觀察結局。而且，咖啡因組與安慰劑治療組的嬰兒相比，小兒腦癱和認知滯後的發生率降低，死亡、耳聾以及失明的發生率在兩組間沒有顯著差異。此外，咖啡因治療與安慰劑治療相比，對嬰兒的成長狀況(根據身高、體重以及頭圍來計算)也無影響。對研究結果進行析因分析(posthocanalysis)後發現，雖然咖啡因治療組早產兒視網膜病的總體發生率與安慰劑組無明顯差異，但是嚴重早產兒視網膜病的發生率降低。總體來說，研究者估計，用咖啡因治療16例嬰兒，可預防1例患兒發生死亡，或預防1例存活嬰兒發生腦癱、認知滯後、失明或耳聾。

　　療效還需長期隨訪

　　爲什麼甲基黃嘌呤類生物鹼可改善早產兒呼吸暫停的結局?

　　甲基黃嘌呤類生物鹼的作用機制很複雜，主要通過刺激呼吸中樞起作用，還可阻斷腺苷受體，並且改善呼吸肌的功能。給予甲基黃嘌呤類生物鹼(如咖啡因)，可提高二氧化碳的敏感性，還可能會降低二氧化碳的閾值，這樣在動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)較低時就可以刺激呼吸，在一定的PaCO2下通氣量可增加。此外，咖啡因還能夠增加每分通氣量(minuteventilation)。

　　因此，對之前發表的研究結果進行析因分析發現，咖啡因55%的作用是因其可以減少嬰兒對呼吸支持、補氧、產後激素治療以及動脈導管未閉(Patentductusarteriosus,PDA)手術的需要，此外，還因爲咖啡因能降低支氣管肺發育不良的發生率。所有這些作用最終導致患兒呼吸功能的改善。但是，關於咖啡因的作用還有一半是無法解釋的。咖啡因治療的其它一些作用也會在治療早產兒的呼吸暫停時產生有益作用，例如增加兒茶酚胺水平，從而使心輸出量和氧合能力增加。但是，關於咖啡因對與呼吸暫停相關的低通氣和心動過緩的發生率和嚴重程度有怎樣的影響，該研究中沒有此方面的數據，而對這兩方面的影響機制有可能解釋爲何咖啡因能夠改善長期的神經發育結局。

　　嬰兒的成長髮育中，除了在肝功能和腎功能發育成熟情況之間存在差異外，參與咖啡因生物轉化的肝酶也可能存在遺傳變異，由此可能會導致個體之間對咖啡因治療的不同反應。某些嬰兒經咖啡因治療後呼吸暫停仍會持續存在，由此說明導致早產兒呼吸暫停的原因是各種各樣的，此時應考慮導致呼吸暫停的其它可能原因，比如呼吸道阻塞、肺不張所致的肺部內在疾病。

　　總起來說，Schmidt等研究中的數據與之前發表的一項研究的數據共同表明，雖然咖啡因治療早產兒的呼吸暫停會導致前3周嬰兒的體重增加減少，但是在嬰兒長到18~21個月時，可改善嬰兒的存活率、而且不伴有神經發育異常，咖啡因的這種長期療效與其暫時的不良反應相比，是利大於弊的。雖然如此，仍然要注意對咖啡因治療的嬰兒進行長期隨訪，因爲18~21個月時的神經發育情況並不能完全預示將來的神經發育結局以及這些嬰兒將來在學校的表現情況。

　　這一新發表的研究爲早已在臨牀中成爲常規的治療方法提供了支持依據。在這一案例中，醫生的經驗是正確的(或者說是很幸運)，在臨牀研究證明之前，就判斷出咖啡因的益處超過其風險。但是我們不會一直這麼幸運，對於許多治療方法，往往經不住隨機、對照試驗的考驗，例如產前苯巴比妥治療，研究證明其並不能預防腦室內出血;再如產後激素治療，也並不能預防支氣管肺的發育不良。但是對於咖啡因對早產兒呼吸暫停的治療，我們現在可以得出結論：其治療的益處是大於其可能的風險的。

　　(資料來源N Engl J Med,2007, 357:1967-1968.)

　　咖啡因治療對早產兒呼吸暫停的長期影響

　　背景：甲基黃嘌呤類生物鹼(methylxanthines)通常用於早產兒呼吸暫停的治療，但是關於其療效和安全性尚缺乏足夠的研究數據證明。甲基黃嘌呤類生物鹼是否對神經發育和患兒的成長有長期影響，也還不清楚。

　　方法：一共入選2006例、出生體重在500~1250g、有呼吸暫停的早產兒，隨機分配接受咖啡因或安慰劑治療，直到不再需要呼吸暫停的治療。主要觀察結局是患兒在校正年齡爲18~21個月時，死亡、腦癱、認知滯後(定義爲用Bayley嬰幼兒發展量表進行智能發育指數評分<85分)、耳聾或失明的複合終點的發生情況。

　　結果：在937例隨機分配接受咖啡因治療的嬰兒中，有377(40.2%)例死亡或存活但有神經發育異常，而在932例隨機分配接受安慰劑治療的嬰兒中，有431(46.2%)例死亡或存活但有神經發育異常(調整OR爲0.77，95%CI爲0.64~0.93;P=0.008)。咖啡因治療與安慰劑治療相比，腦癱(4.4%vs. 7.3%; 調整OR 0.58; 95%CI爲0.39~0.87; P=0.009)和認知滯後(33.8% vs.38.3%;調整OR 0.81;95%CI爲0.66~0.99;P=0.04)的發生率降低。死亡、耳聾和失明的發生率以及隨訪期間身高、體重和頭圍增加的平均百分數在兩組間沒有明顯差異。

　　結論：咖啡因治療極低出生體重的早產兒的呼吸暫停，可使嬰兒在18~21個月時的存活率得到改善，而且不伴有神經發育異常的發生。

　　(資料來源N Engl J Med，2007, 357:1893-1902. )